Allmänt om stroke
Stroke är den tredje vanligaste dödsorsaken och den vanligaste orsaken till neurologisk funktionsnedsättning hos vuxna. Stroke drabbar 25000 personer per år i Sverige. Intravenös propplösning (trombolys) och mekanisk borttagning av blodpropp (trombektomi) är de enda evidensbaserade behandlingarna för akut ischemisk stroke. Trots kombinerad trombolys- och trombektomibehandling, blir upp till 40% av patienterna funktionellt beroende eller dör efter akut ischemisk stroke. Endast 15% av alla med ischemisk stroke behandlas med trombolys och/eller trombektomi på grund av ett begränsat tidsfönster för behandling och ett antal kontraindikationer, varför 85% av patienterna lämnas utan akut behandling.
Om Imatinib
Imatinib är registrerat läkemedel och omfattande dokumentation finns för långtidsbehandling av hematologisk malignitet.
Biverkningar vid långtidsbehandling av hematologisk malignitet är väl kända. De förväntade biverkningar vid sex dagars behandling är huvudsakligen illamående och huvudvärk. I pilotstudien visade vi att behandling med imatinib dagligen under 6 dagar vid akut ischemisk stroke var säker och väl tolererad. Inga allvarliga biverkningar observerades vid behandling med imatinib. De biverkningarna som uppstod och kan vara relaterade till behandlingen var lindriga eller måttliga, såsom klåda och hudreaktioner, och möjligen också illamående (resultat var icke-signifikant) kan vara relaterade till behandlingen.
Djur / Experimentella studier med Imatinib i stroke-modell
Enligt tidigare djurförsök i musmodell (J Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl. 1): 155-8) har man visat att möss som saknar tPA (tissue plasminogen activator) skyddas från den förlust av integriteten i blod-hjärn-barriären (BBB) som följer efter ischemisk stroke.
- Forskare vid KI (Ulf Eriksson och medarbetare) har funnit att injektion av antingen tPA eller tillväxtfaktor PDGF-CC, direkt i den cerebrospinala vätskan, leder till en signifikant ökning av BBB permeabiliten vilket indikerar att tPA och PDGF-CC kan direkt reglera cerebrovaskulär permeabilitet.
- PDGF-CC produceras som en latent tillväxtfaktor och det är väldokumenterat att tPA, på ett specifikt sätt, kan proteolytiskt aktivera den latenta formen av PDGF-CC.
- PDGF-CC uttrycks i hjärnan och en co-injektion av tPA tillsammans med neutraliserande anti-PDGF-CC antikroppar blockerar den ökade cerebrovaskulära permeabiliteten, vilken indikerar att PDGF-CC är ett nedströms substrat till tPA inom den neurovaskulära enheten i hjärnan. Eriksson och medarbetare har också funnit att effekterna av PDFG-CC förmedlas genom aktivering av receptorn PDGFR-alfa på perivaskulära astrocyter. Behandling av möss efter ischaemic stroke med antingen anti-PDFG-CC antikroppar eller kliniskt använt PDGFR-antagonist Imatinib reducerar både cerebrovaskulär permeabilitet och infarkt volym. Dessa data demonstrerar att PDGF-signalering reglerar permeabiliteten i blod-hjärnbarriären och att behandling med Imatinib förhindrar skada vilket öppnar vägen för en potentiell ny strategi för behandling av stroke
Klinisk fas II-studie vid akuta patienter med ischemisk stroke
I en pilotstudie har vi visat att behandling med Imatinib är säker och förbättrar neurologiska symptom hos strokepatienter som har fått trombolysbehandling. Andelen funktionellt oberoende ökade med 18%. Dessa resultat öppnar för ett nytt farmakologiskt behandlingsparadigm med globala konsekvenser.